Nazivaju je "bolest s tisuću lica" jer se simptomi drastično razlikuju od osobe do osobe. Kod istog pacijenta mogu varirati tijekom dana. To je - miastenija gravis, autoimuna neuromuskularna bolest. Kakva saznanja o njoj imaju stručnjaci, otkriva nam u razgovoru dr. Jelena Skoko, specijalistica neurologije na užoj specijalizaciji iz neuromuskularnih bolesti na Klinici za neurologiju KBC Split.
Kako bi najjednostavnije objasnili što je miastenija gravis, što se događa u tijelu oboljele osobe?
Miastenija gravis je autoimuna bolest kod koje imunološki sustav stvara protutijela protiv receptora za acetilkolin ili drugih proteina na neuromuskularnoj spojnici, mjestu gdje živac prenosi signal mišiću. U normalnim uvjetima živac oslobađa acetilkolin, koji se veže na receptore na mišiću i izaziva kontrakciju. Kod miastenije gravis broj funkcionalnih receptora je smanjen jer ih protutijela blokiraju ili oštećuju. Zato prijenos signala postaje neučinkovit i mišić se ne može normalno aktivirati. Klinički se to očituje mišićnom slabošću i zamaranjem koja se pogoršava tijekom aktivnosti, a poboljšava nakon odmora. Mehanizam koji pokreće ovu reakciju je nepoznat. Bolest je češća kod žena, a najčešće se razvije između 20. i 40. godine života, no može se pojaviti u bilo kojoj dobi.
Zbog čega se miastenija gravis često naziva "bolest s tisuću lica"?
Miastenija gravis se često opisuje kao “bolest s tisuću lica” jer simptomi mogu biti vrlo različiti, promjenjivi i lako nalikovati mnogim drugim medicinskim stanjima. Kod jedne osobe bolest može izgledati gotovo bezazleno primjerice samo spušten kapak dok kod druge može uzrokovati izraženu mišićnu slabost, slabost govora, gutanja ili disanja.
Simptomi također često mijenjaju intenzitet tijekom dana: bolesnik može ujutro biti gotovo bez simptoma, a navečer biti izrazito slab. Dodatno zbunjuje to što neurološki status može biti gotovo uredan, slabost nije stalna nego varijabilna, tegobe se pogoršavaju naporom, stresom, infekcijama ili manjkom sna, a zahvaćenost mišića može “seliti” i mijenjati intenzitet.
Ujutro sam dobro, a navečer...
Koliko osoba u Hrvatskoj trenutno živi s ovom dijagnozom?
Prema najnovijim podacima HZJZ-a, u Hrvatskoj je registrirano oko 851 osoba s dijagnozom miastenije gravis. Ne postoji javno dostupan “registar miastenije gravis” u smislu zasebne baze kojoj svi mogu pristupiti. Dio bolesnika evidentira se i kroz Registar osoba s invaliditetom te registre rijetkih bolesti.
Kako prepoznati bolest? Koji su prvi, najčešći simptomi na koje pacijenti obično reagiraju?
Prvi simptomi su najčešće okularni, pa pacijenti obično prvo primijete spušten kapak, dvoslike, “teške” oči predvečer, zamućen ili nestabilan vid pri dužem gledanju. Drugi česti rani simptomi su nazalan govor, zamaranje pri govoru (“glas oslabi nakon duljeg pričanja”), otežano žvakanje osobito pred kraj obroka, otežano gutanje (disfagija), osjećaj slabosti u rukama pri feniranju, pranju kose ili držanju predmeta, slabost pri penjanju stepenicama, neobičan umor koji varira tijekom dana. Pacijenti često opisuju vrlo karakterističnu stvar: “Ujutro sam dobro, a navečer kao da ostanem bez snage.”
Zašto se ova bolest ponekad zamijeni za običan umor, burnout ili druge neurološke bolesti?
Miastenija.gravis se često zamijeni za običan umor, burnout ili druge neurološke bolesti jer simptomi mogu biti nespecifični, promjenjivi i isprva vrlo blagi. Najveći razlog je karakteristična varijabilnost simptoma: osoba u jednom trenutku može djelovati gotovo uredno, a nekoliko sati kasnije može imati izraženu slabost. Tegobe se pogoršavaju naporom, stresom, infekcijom ili manjkom sna. Nakon odmora dolazi do privremenog poboljšanja. Zato pacijenti često prvo opisuju: “nemam snage” “brzo se iscrpim” “kao da mi mišići otkazuju pred kraj dana”.
To vrlo lako podsjeti na kronični umor, burnout, anksioznost ili psihofizičku iscrpljenost. Dodatno zbunjuje što neurološki pregled može biti gotovo uredan ako se pacijent pregleda u “dobrom” dijelu dana ili nakon odmora. Bolest se može zamijeniti i s drugim neurološkim stanjima jer mogu biti zahvaćeni različiti mišići. Za miasteniju je posebno karakteristično da nema osjetnih ispada, refleksi su uglavnom očuvani, slabost je zamorljiva i "fluktuirajuća". Upravo ta kombinacija “urednih nalaza”, promjenjivosti simptoma i subjektivnog osjećaja iscrpljenosti razlog je zašto bolest u početku često ostane neprepoznata.
Što je EMNG test?
Koje su ključne dijagnostičke metode koje koristite za potvrdu bolesti?
Najvažniji su anamneza i neurološki status. Dijagnostičke metode potvrde su određivanje protutijela u krvi. Najčešće se mjere razine protutijela na acetilkolinske receptore (AChR) i protutijela na mišićno-specifičnu kinazu (MuSK), a kod seronegativnih bolesnika traže se i protutijela i na druge proteine, primjerice lipoprotein-receptorski protein 4 (LRP4). Pozitivan nalaz snažno govori u prilog miasteniji, iako postoje oblici miastenije gravis kod koje nisu dokazana protutijela i tada govorimo o seronegativnoj miasteniji gravis. EMNG je neinvazivan test kojim se živci serijski stimuliraju blagom strujom kako bi se izmjerio pad mišićnog odgovora (smanjenje amplitude) koji je karakterističan za bolest. Single fiber EMG je izuzetno osjetljiva, invazivna metoda koja se koristi za rane ili atipične oblike te bilježi abnormalno kašnjenje ili blokade u neuromuskularnom prijenosu.
Pri kliničkom pregledu vrlo je važna tipična oscilirajuća slabost. Primjenjuju se i klinički testovi, test s vrećicom leda. Jednostavan, brzi dijagnostički test kod kojeg se led prislanja na spušteni kapak kroz nekoliko minuta, privremeno poboljšanje (podizanje kapka) ukazuje na pozitivnu reakciju. Važna je fizioterapijska i neurološka evaluacija - subjektivna procjena pokretljivosti, snage i zamaranja mišića. Što se tiče farmakoloških testova ranije se često koristio edrofonijski test (Tensilon test) ubrizgavanjem kratkodjelujućeg inhibitora acetilkolinesteraze koji dovodi do brzog, privremenog poboljšanja mišićne snage. Zbog nuspojava danas se rjeđe koristi.
Prostigminski test brza je i jednostavna dijagnostička metoda. Lijek se daje intramuskularno, supkutano ili intravenozno. Uz njega se često daje i mala doza atropina kako bi se spriječile eventualne nuspojave. Neurolog prati promjene 30 do 60 minuta nakon primjene. Značajno poboljšanje mišićne snage ukazuje na pozitivan test i potvrđuje dijagnozu. Važne pretrage su CT ili MR prsnog koša zbog procjene timusa i isključivanja timoma, koji može biti povezan s bolešću.
Dijagnoza se često postavlja upravo kad se spoje tipični simptomi; zamor mišića, pozitivan neurofiziološki ili imunološki nalaz.
I liječenje donosi nove probleme
Kako izgleda standardni protokol liječenja?
Liječenje miastenije gravis je individualno i usmjereno na ublažavanje simptoma te kontrolu autoimune reakcije. Osnovne skupine liječenja uključuju: simptomatsku terapiju, inhibitori acetilkolinesteraze glavni su lijekovi koji poboljšavaju prijenos signala između živaca i mišića, imunosupresivnu terapiju. Obzirom je riječ o autoimunoj bolesti koriste se lijekovi koji smanjuju aktivnost imunološkog sustava: kortikosteroidi, azatioprin, mikofenolat mofetil, ciklosporin i drugi imunosupresivi.
Kod težih ili refraktornih oblika mogu se koristiti moderni ciljani lijekovi, plazmafereza i IVIG. Primjenjuju se kod pogoršanja bolesti ili miasteničke krize, a moguće i kod operacija. Plazmafereza uklanja patološka protutijela iz krvi; intravenski imunoglobulini (IVIG) privremeno moduliraju imunološki odgovor.
Kod dijela bolesnika preporučuje se timektomija, kirurško odstranjenje timusa pogotovo ako postoji timom kod generalizirane AChR pozitivne miastenije kod mlađih bolesnika. Također se izbjegavaju faktori koji mogu pogoršati simptome: infekcije, manjak sna, fizički iscrpljujući napor, stres, određeni lijekovi.
Koje su najveće nuspojave terapije s kojima se pacijenti moraju nositi?
Nuspojave najviše ovise o vrsti terapije i trajanju liječenja. Pacijenti se često ne nose samo sa samom bolešću nego i s dugoročnim posljedicama imunosupresivne terapije. Najčešće i pacijentima najopterećujuće nuspojave su od kortikosteroida koji često daju vrlo dobar učinak, ali dugoročno mogu uzrokovati:
- debljanje i “Cushingoidan” izgled
- nesanicu i promjene raspoloženja
- anksioznost ili depresivne simptome
- osteoporozu
- povišen šećer u krvi i arterijski tlak
- slabost mišića i stanjenje kože
- veću sklonost infekcijama.
Mnogi pacijenti upravo promjene izgleda i kronični umor psihološki teško podnose. Lijekovi poput azatioprina ili mikofenolata mogu dovesti do povećanog rizika infekcija, mučnine i gastrointestinalnih tegoba, poremećaja jetrenih enzima, hematoloških poremećaja (leukopenija, anemija) Zato su potrebne redovite laboratorijske kontrole. Kod piridostigmina najčešće nuspojave su posljedica viška acetilkolina:proljevi, grčevi u trbuhu, pojačano znojenje i salivacija, tremor ili fascikulacije.
IVIG i plazmafereza mogu uzrokovati glavobolje, oscilacije tlaka, umor nakon procedure, rijetko tromboze ili infekcije povezane s venskim pristupom.
Osim fizičkih nuspojava, velik teret predstavlja i psihološki aspekt bolesti; nepredvidiva pogoršanja,
kronični umor, strah od miasteničke krize, osjećaj da osoba “izgleda dobro”, a zapravo je iscrpljena. Zato je kod mnogih bolesnika važna kombinacija neurološkog praćenja prilagodbe terapije, psihološke podrške, dobre edukacije o bolesti i okidačima pogoršanja.
Životno ugrožavajuće pogoršanje bolesti
Što je miastenična kriza, koliko je ona opasna i kako se postupa u tom slučaju?
Miastenija gravis može u težim slučajevima dovesti do stanja koje se naziva miastenična kriza - akutno, životno ugrožavajuće pogoršanje bolesti. To je stanje u kojem slabost zahvati bulbarne i respiratorne mišiće toliko da bolesnik više ne može adekvatno disati. Najčešći simptomi su: otežano disanje, ubrzano zamaranje pri govoru slab ili nazalan govor otežano gutanje, gušenje i aspiracija, nemogućnost iskašljavanja sekreta, izražena generalizirana slabost.
Kriza je opasna jer može dovesti do respiratornog zatajenja, aspiracijske pneumonije, hipoksije i potrebe za mehaničkom ventilacijom. Zbog toga se smatra hitnim neurološkim stanjem koje često zahtijeva liječenje u jedinici intenzivnog liječenja.
Najčešći okidači su: infekcije, operacije, fiziološki ili emocionalni stres, naglo ukidanje terapije, određeni lijekovi koji pogoršavaju neuromuskularni prijenos. Liječenje uključuje osiguravanje dišnog puta i praćenje respiracije, po potrebi neinvazivnu ili invazivnu ventilaciju, plazmaferezu ili IVIG radi brzog smanjenja autoimunog učinka liječenje okidača, prilagodbu dugoročne imunosupresivne terapije.
Važno je naglasiti da danas, uz pravovremeno prepoznavanje i intenzivno liječenje, većina bolesnika može uspješno proći kroz miasteničķu krizu, ali stanje i dalje nosi ozbiljan rizik i zahtijeva brzo djelovanje.
Nova terapija nije dostupna u Hrvatskoj
Može li se s miastenijom gravis postići potpuna remisija i život bez simptoma?
Iako izliječenje u potpunosti ne postoji, većina oboljelih uz pravilan pristup postiže remisiju ili značajno poboljšanje kvalitete života. To ovisi o više čimbenika (tip bolesti, prisutnost protutijela, timus, pravodobno liječenje).
Što znači remisija u miasteniji?
Remisija može biti: potpuna remisija bez terapije – nema simptoma i ne treba lijekove (rjeđe), farmakološka remisija – nema simptoma, ali pacijent i dalje uzima terapiju, minimalni simptomi – vrlo blage smetnje bez funkcionalnog ograničenja.
Koliko je to realno?
Značajan dio bolesnika uz modernu terapiju postigne dugotrajnu stabilizaciju ili remisiju. Posebno dobri ishodi su kod AChR pozitivne miastenije pacijenata nakon timektomije (kod indikacije) ranog početka liječenja. Kod nekih bolesnika bolest nakon godina može ući u fazu vrlo niske aktivnosti ili “tihe” bolesti. Ono što je važno razumjeti je da je bolest često kronična i valovita. Trajno “izliječena” remisija ne znači da se bolest nikad neće ponovno aktivirati. Stres, infekcije ili promjene terapije mogu izazvati relapse. Danas se miastenija smatra jednom od neuroloških bolesti kod koje je kvaliteta života često vrlo dobra uz terapiju. Ozbiljne komplikacije znatno su rjeđe nego ranije, a životni vijek uglavnom je normalan.
Kad govorimo o terapiji jesu li i kod nas dostupne moderne terapije kao u drugim europskim zemljama?
Za pacijente u Hrvatskoj odobrena je biološka terapija kao i u svim ostalim europskim državama, no još nije dostupna u Hrvatskoj. Vjerujemo da će ovakva terapija uskoro biti odobrena i za pacijente u Hrvatskoj.
