Koliko su učestale tumorske bolesti kod djece i vidite li kakvu razliku u njihovoj učestalosti kroz protekla desetljeća?
Danas više djece umire od tumora u djetinjstvu nego od bilo koje druge bolesti. Stoga je razumijevanje uzroka ovih karcinoma ključno za njihovo sprečavanje i pronalaženje učinkovitih lijekova. Recentne studije temeljene na registrima karcinoma u cijelom svijetu, uključujući one koje vodi IARC), pokazuju da su najčešći tumori kod djece leukemije, zatim tumori mozga te limfomi. Incidencija raka u djetinjstvu značajno varira između zemalja i regija u svijetu. No, od 1980-ih globalna učestalost (tzv. «starostandardizirana stopa učestalosti») pokazuje kako je broj registriranih karcinoma u djece u dobi od 0-14 godina u stalnom porastu (npr. studija Steliarova-Foucher et al. Lancet Oncol. 2017. 18(6): 719-731). Naprimjer, učestalost dječje leukemije, najčešće podvrste tumora djece, izuzetno je značajna. Svake godine, samo u SAD-u, više od 3000 djece i adolescenata oboli od dječje leukemije, a prosječni trošak hospitalizacije po pacijentu procijenjen je na 50 tisuća američkih dolara. U Europi je incidencija raka u dječjoj dobi također značajno porasla tijekom posljednjih desetljeća, a taj porast je najizraženiji među mlađom djecom što se ne može jednostavno pripisati boljoj dijagnostici. Iako je postignut važan napredak u dijagnozi i liječenju nekih oblika dječje leukemije, manji je napredak za druge vrste malignih oboljenja te tumori u djetinjstvu ostaje vodeći uzrok smrtnosti djece i adolescenata od bolesti. Osim toga, liječenje tumora u djetinjstvu često uzrokuje velike zdravstvene probleme izliječenima mjesecima ili godinama nakon uspješnog liječenja.
Što se trenutno smatra najvećim uzrokom ovih oboljenja u dječjoj dobi?
Nažalost, unatoč intenzivnom istraživanju posljednjih desetljeća, uzroci većine karcinoma u djetinjstvu uglavnom su nepoznati. Identificiranje potencijalnih okolišnih čimbenika raka u djetinjstvu je otežano dijelom zato što je rak u djece rijedak, a dijelom zato što je teško odrediti čemu su djeca mogla biti izložena u majčinoj utrobi ili u ranom postnatalnom razvoju. Ipak, nekoliko okolišnih cimbenika je povezano s rakom u djetinjstvu. Na primjer, jedna studija je otkrila da melanom u djece i adolescenata ima mnogo genomskih sličnosti s melanomom koji se javlja u odraslih, uključujući prisustvo tzv. UV-induciranih mutacija. Dalje, ionizirajuće zračenje može dovesti do razvoja leukemije i drugih karcinoma kod djece. Djeca koja su bili izložena zračenju atomskih bombi Hiroshima i Nagasaki tijekom Drugog svjetskog rata imala su povećan rizik od leukemije, a djeca koja su bila izložena zračenju Černobila imala su povećan rizik od raka štitnjače.
Zanimljivo je da postoje naznake da izloženost roditelja ionizirajućem zračenju također može predstavljati sklonost od razvoja raka kod njihove djece. Naprimjer, utvrđeno je da djeca čije su majke imale rendgenske snimke tijekom trudnoće ili djeca izložena dijagnostičkom medicinskom zračenju iz kompjuterizirane tomografije (CT) imaju povećan rizik od tumora mozga i neke vrste leukemija. Zanimljivo je da su genetičke analize potomaka ljudi koji su bili izloženi zračenju u Černobilu pokazuje da ovo izlaganje nije dovelo do povećanja genetskih aberacija (mutacija) što sugerira da se rizik od dječje leukemije može prenijeti na djecu putem drugih (ne-mutacijske) mehanizma (kao što su epigenetski mehanizmi).
I neki drugi čimbenici okoliša ili načina života su povezani s tumorima dječje dobi. Neke podvrste leukemija djece su u povezanosti s očevim pušenjem kao i izlaganje roditelja pesticidima. Nekoliko studija je, također, dovelo izloženost pesticidima u uzročnu vezu sa tumorima mozga u djetinjstvu. Slična veza postoji i s majčinom konzumacijom suhomesnatih proizvoda.
Zanimljivo je da su neke studije također identificirale čimbenike koji bi mogli biti povezani sa smanjenim rizikom od raka u djetinjstvu. Na primjer, dojenje i izloženost rutinskim infekcijama u djetinjstvu povezani su sa smanjenim rizikom od razvoja dječje leukemije. Isto tako, majčina konzumacija folata povezana je sa smanjenim rizikom od leukemije i tumora mozga dječje dobi.
Koliki je utjecaj genetike na razvoj ovih bolesti kod djece i možemo li te kako umanjiti rizik za razvoj bolesti?
Samo mali dio (oko 5 posto) svih malignih oboljenja u djece uzrokovan je naslijeđem (tj. nasljednim genetskim mutacijama koje se mogu prenijeti s roditelja na njihovu djecu). Na primjer, većina djece s retinoblastomom, karcinomom oka koji se uglavnom razvija u djece, uzrokovana je nasljednom mutacijom u genu zvanom RB1. Djeca koja nasljeđuju mutantne gene koji uzrokuju određene obiteljske sindrome, kao što su Beckwith-Wiedemannov sindrom, Li-Fraumeni sindrom, Fanconijeva anemija i von Hippel-Lindauov sindrom, također imaju povećan rizik od tumora u dječjoj dobi. No, naše naslijeđe objašnjava samo mali dio svih malignih bolesti u djece, ukazujući da su drugi (uglavnom okolišni) čimbenici u temeljima nastanka dječjih malignih oboljenja u djetinjstvu.
Što je povod i cilj vašeg velikog istraživačkog rada na ovu temu?
Sve je više indicija za uzročnu vezu između čimbenika ranog života i povećanog rizika od širokog spektra dječjih bolesti uključujući tumore u dječjoj dobi. Naša središnja hipoteza je da adaptivni odgovori tijekom in utero života uključuju molekularne promjene u različitim razvojnim procesima (kao što su proizvodnja i ekspanzija embionalnih matičnih stanica, reprogramiranje epigenoma, metaboličke promjene te proizvodnja i osjetljivost na hormone), može promijeniti normalan razvoj tkiva i organa što dovodi do malignog procesa. Mi smo dalje postulirali da ove molekularne promjene mogu biti detektirane kroz izradu molekularnih mapa pri samom rođenju i stoga mogu pružiti kritičan uvid u mehanizme koji su u pozadini dječjih bolesti kao i otkriti biljege (biomarkere) koji se mogu iskoristiti u screeningu, terapiji i prevenciji bolesti.
U središtu ovih molekularnih mapa leži epigenom koji modificira našu DNK ostavljajući molekularne otiske nasljeđa i okoliša – drugim riječima, epigenom je rezultat interakcije naših gena i našeg okoliša koji utječe na naš nasljedni materijal. Naša istraživanja se oslanjaju na jedinstvenim uzorcima krvi iz pupkovine prikupljenih od velikih kohorti grupiranih u nekoliko konzorcija koji imaju globalni karakter kao i vrhunske laboratorijske tehnologije. Dakle, naše studije bi trebale utvrditi in utero čimbenike povezane s rizikom od razvoja tumora dječje dobi kao i identificirati markere za rano otkivanje tumora.
Koja je originalnost i prednost ovakvog znanstvenog pristupa ?
Zato što su tumori dječje dobi raznoliki od iznimne su važnosti naši napori u suradnji s međunarodnom znanstvenom zajednicom u prikupljanju bioloških uzoraka i podataka o njima, iz što više zemalja diljem svijeta. Biološki uzorci korišteni u istraživanjima tumora dječje dobi uglavnom su prikupljeni nakon početka bolesti. Međutim, u ovakvim uzorcima identificirani biomarkeri i biološki procesi mogu predstavljati posljedicu raka, a ne njegov uzrok – što je poznato kao „obrnuta uzročnost”.
Imajući na umu činjenicu da tumori dječje dobi mogu biti in-utero podrijetla, odlučili smo putovati u prošlost te prikupiti uzorke krvi djece pri rođenju prije potencijalnog razvoja tumora u djetinjstvu. Neki od tih uzoraka, poput Guthrie kartica, često su dostupni zbog rutinskih pregleda pri rođenju. Iz takvih uzoraka, moj laboratorij profilira DNK izrađujući takozvane molekularne mape novorođenčadi prije razvoja same bolesti.
Fetalno razdoblje života ima snažan utjecaj na ljudski razvoj i uglavnom ga pokreću epigenetički mehanizmi koji oblikuju naše stanice i organe. Stoga epigenom može poslužiti kao molekularni zapis – svojevrsni dnevnik – ranih životnih čimbenika kojima je novorođenče bilo izloženo u majčinoj trudnoći. Kombinacija epidemiologije i vrhunske laboratorijske tehnologije može pružiti inovativan pristup u otkrivanju uzročnosti raka te usmjeriti razvoj budućih preventivnih strategija.
Koja su očekivanja od istraživanja i kakav bi utjecaj njegovi rezultati mogli imati na liječenje i prevenciju dječjih tumora?
Na službenom Youtube kanalu Međunarodne agencije za istraživanje raka, IARC, u sklopu Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) objavljen je video (na ovom linku) o našem istraživanju u povodu Međunarodnog dana borbe protiv tumora dječje dobi. Ovaj video je preveden na jedanaest svjetskih jezika kako bi bio što dostupniji javnosti, dosegnuo što veću publiku i pobudio svijest o važnosti mapiranja samih uzroka opasnih oboljenja, s naglaskom na naše predispozicije, čimbenike okoliša kao i mogućnost preventivnog djelovanja kako bi se spriječilo oboljenje što je svojevrsna revolucija u istraživanju raka kod djece.
Za razliku od genskih mutacija, epigenetičke promjene su potencijalno reverzibilne što ih čini moćnim metama za razvoj strategije prevencije bolesti. U ovom istraživanju mapirajući epigenom od rođenja do dijagnoze tumora dječje dobi, mi smo na tragu da pronađemo najranije ishodište raka.
Ovo istraživanje također već otkriva novu generaciju biomarkera koji bi pomogli u identifikaciji djece s visokim rizikom od oboljenja i boljem razumijevanju molekularne osnove razvoja raka, pružajući tako atraktivne molekularne mete za prevenciju i personaliziranu terapiju.
