Gripa je jedna od najčešćih bolesti čovječanstva, što ima za posljedicu otprilike milijardu slučajeva sezonske gripe svake godine. To dovodi do 3 – 5 milijuna slučajeva bolničkog liječenja i 290 000 – 650 000 smrtnih slučajeva diljem svijeta. Slično tome, neurološki poremećaji su među najčešćim uzrocima smrti i invaliditeta u svijetu.
U 2019. moždani udar, Alzheimerova bolest i druge demencije navedene su kao drugi i sedmi vodeći uzrok smrti u svijetu prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji. Akutne štetne posljedice sezonske i pandemijske gripe dobro su opisane kod djece i odraslih. Moždani udar sad je prepoznat kao moguća štetna posljedica gripe i može uzrokovati akutni invaliditet, ali i biti povezan s dugoročnim učincima zbog bolesti malih krvnih žila.
Dugoročni učinci infekcije gripom mogu uključivati naknadni razvoj Parkinsonove bolesti, Alzheimerove bolesti ili drugih oblika demencije.
Uspostavljanje veze između zaraznih uzročnika i demencije područje je aktivnog istraživanja i rasprave. Ovaj će se tekst prvenstveno usredotočiti na moguće kronične štetne posljedice gripe, kao i na dokaze da cijepljenje protiv gripe može biti zaštitničko protiv ovih moguće razornih bolesti.
Akutne neurološke štetne posljedice gripe
Iako rijetke, opisane su akutne neurološke štetne posljedice sezonske i pandemijske gripe, a uključuju delirij, psihozu s halucinacijama, deluzije (bolesne ideje), epileptičke napadaje, meningitis, encefalitis, mijelitis (upala kralježnične moždine), Reyev sindrom (oštećenje mozga i masna jetra), akutni diseminirani encefalomijelitis (upalna bolesti središnjeg živčanog sustava) i Guillain-Barréov sindrom (upalna bolesti perifernih živaca).
Srećom, s izuzetkom delirija koji je općenito samoograničavajući, ove vrste događaja su rijetke. Tako da teret akutne neurološke bolesti kao štetne posljedice gripe blijedi u usporedbi s kroničnim štetnim posljedicama poput moždanog udara i demencije.
Pandemija COVID-19 stavila je neurološke štetne posljedice virusnih respiratornih bolesti u prvi plan medicinske pozornosti. Značajno je da su u nedavnoj studiji koja je koristila globalnu elektroničku bazu podataka medicinskih kartona, neurološke štetne posljedice gripe i SARS-CoV-2 procijenjene do 12 mjeseci nakon bolničkog liječenja.
Neurološke dijagnoze nakon infekcije pojavile su se u 2,8 posto bolesnika s COVID-om i 4,9 posto s gripom. Udio bolesnika s gripom koji su prijavili slučajeve migrene bio je 3,2 posto, epilepsije (2,1 posto), neuropatije (bolesti živaca) (3,6 posto), poremećaja kretanja (2,5 posto), moždanog udara (2,4 posto) i demencije (2,3 posto). Ovi podaci ističu da su bolesnici s gripom liječeni bolnički u većem riziku od naknadnih neuroloških štetnih posljedica.
Povezanost gripe i neurološke bolesti nakon španjolske gripe
Povijesno gledano, prva povezanost gripe i kronične neurološke bolesti uslijedila je nakon pandemije španjolske gripe H1N1. Lethargica encephalitis bio je naziv koji se koristio za vrstu postencefalitične Parkinsonove bolesti (PEP) uočene nakon pandemije. Karakterizirana je izraženom pospanošću, a u nekim slučajevima komom te obično povezana sa slabošću očnih mišića i nevoljnim trzajima očiju. Procjenjuje se da je otprilike 2-3 milijuna ljudi razvilo PEP nakon pandemije, a ovaj poremećaj je postupno nestao do 1930-ih.
Značajno je da su neke osobe s dugotrajnim PEP-om reagirale na liječenje levodopom (lijek za liječenje Parkinsonove bolesti) desetljećima kasnije. Ta pojava je bila tema filma Awakenings (Buđenje) iz 1990. Nikada nije postignut dogovor o ulozi pandemije gripe iz 1918. kao uzroka letargičnog encefalitisa, ali postoje posredni dokazi.
Nedavne epidemiološke studije povezale su infekciju gripom s naknadnim povećanim rizikom od razvoja Parkinsonove bolesti. Danska studija slučaj-kontrola od 1977. do 2016. istraživala je 10.271 bolesnika s Parkinsonovom bolešću i 51.355 kontrolnih ispitanika bez Parkinsonove bolesti.
Uočena je značajna povezanost između dijagnoze gripe prije više od 10 godina i razvoja Parkinsonove bolesti.
Koristeći podatke iz finske biobanke i britanske baze podataka, istraživači su ispitali povezanost različitih virusnih izloženosti s rizikom od Parkinsonove bolesti. Gripa s upalom pluća bila je značajno povezana s povećanim rizikom za Parkinsonovu bolest 1-5 godina i još većim rizikom 10 godina ili više nakon izloženosti virusu gripe.
Druga istraživanja pokazuju proturječne rezultate. Konačno, podaci o učinku cijepljenja protiv gripe na naknadni rizik od Parkinsonove bolesti trenutno su ograničeni. Obzirom na izazove epidemioloških studija, životinjski modeli pokazuju da će razjasniti ulogu gripe u kroničnim bolestima mozga. Iako je postojala vremenska veza između pandemije gripe iz 1918. i PEP-a, uloga sezonske gripe i posljedični rizik od Parkinsonove bolesti ostaje neodgovoreno pitanje.
Infekcija gripom i rizik od moždanog udara
Povezanost srčanožilnih poremećaja i epidemija gripe prepoznata je već više od 90 godina. Prvi put ju je 1932. u Izvješćima o javnom zdravstvu objavio statističar Selwyn Collins, koji je primijetio da je tijekom razdoblja visoke aktivnosti gripe bilo više smrtnih slučajeva nevezanih za gripu i upalu pluća.
Srčanožilne bolesti povezane s gripom u početku su pripisivane stresu uzrokovanom bolešću kod bolesnika s već postojećom aterosklerotskom bolešću. Međutim, nedavna istraživanja istaknula su moguće molekularne mehanizme poput oslobađanja upalnih molekula, sklonosti zgrušavanju krvi i poremećaj funkcije unutarnjeg sloja stijenke krvne žile.
Nedavno istraživanje prijema u englesku bolnicu pokazuje značajnu povezanost infarkta miokarda i moždanog udara s laboratorijski potvrđenim virusnim respiratornim infekcijama od 2004. do 2015. Važno je da su svi respiratorni virusi, uključujući gripu, bili povezani s ishemijskim moždanim udarom kod starijih od 75 godina. Prvo izvješće bilo je 2004. od Smeetha i suradnika koji su procijenili osobe s prvim srčanim ili moždanim udarom i cjepivom protiv gripe ili akutnim upalama dišnog sustava tijekom razdoblja nadzora.
Nije pronađen povećani rizik od srčanožilne tromboze nakon cijepljenja, ali je rizik za moždani bio najveći tijekom prva tri dana nakon infekcije.
Koristeći sličan postupak, Boehme i sur. otkrili su da je rizik ishemijskog moždanog udara bio najveći 1. do 15. dana nakon bolesti slične gripi i smanjivao se s vremenom do 60 dana. Škotske, danske i američke studije pokazale su povećani rizik od moždanog udara nakon infekcije gripom. Povećana učestalost moždanog udara nakon infekcije općenito su bile najviše u prvih tjedan dana nakon infekcije, ali su ostale povišene i do 28 dana. Povećani rizik od moždanog uključuje i ishemijske i krvareće moždane udare, a može biti povezan i s težinom bolesti gripe.
Učinak cijepljenja protiv gripe i rizik od moždanog udara
Epidemiološka istraživanja ukazuju na značajan suprotni odnos cijepljenja protiv gripe i rizika za moždani udar. Dokazi o smanjenju rizika za moždani udar cjepivom protiv gripe ukazuju na zaštitni učinak, ali su nedosljedne i kritizirane zbog moguće pristranosti.
Sustavni pregledi sada nude uvjerljivije dokaze za koristi cijepljenja protiv gripe kao mjere za smanjenje rizika od moždanog. Kanadski istraživači koristili su bazu podataka od 2009. do 2018. kako bi procijenili učinak nedavnog cjepiva protiv gripe i moždanog.
Studija je obuhvatila više od četiri milijuna osoba od kojih je 73 posto primilo barem jedno cjepivo protiv gripe. Pokazala je da je rizik od svih vrsta moždanih udara značajno smanjen. Rodriguez-Martin i sur. koristili su španjolsku bazu podataka od 2001. do 2015. za osobe u dobi od 44 do 99 godina i usporedili 14 322 bolesnika s moždanim udarom s kontrolnim bolesnicima bez moždanog. Cjepivo je bilo povezano s umjerenim zaštitnim učinkom koji se pojavio rano, od 15. do 30. dana, a nakon toga je opadao.
Smanjeni rizik od moždanog udara s cjepivom uočen je u svim podskupinama i tijekom sve tri epidemije. Izvješće Asghara ukazuje da je učestalost moždanog značajno smanjena u prvih 59 dana nakon cijepljenja. Najveće smanjenje od 55 posto tijekom 1. do 3. dana nakon cijepljenja, koje je palo na 17 posto nakon 29. do 59. dana.
Cijepljenje u ranoj sezoni imalo je jači učinak od cijepljenja u kasnoj sezoni.
Učestalost cijepljenja protiv gripe može biti važna jer je nekoliko istraživanja primijetilo utjecaj doze na snagu zaštite. Konačno, nekoliko istraživanja pokazalo je učinak cjepiva izvan sezone gripe. To ukazuje da sprječavanje same infekcije može biti samo dio objašnjenja koristi cjepiva.
Aktivacija imunološkog sustava
Mogući mehanizmi zaštite uključuju aktivaciju imunološkog sustava potaknutu cjepivom, protuupalne učinke, sprječavanje sekundarnih bakterijskih infekcija koje mogu oslabiti imunološki sustav i učinak na stabilizaciju aterosklerotskog plaka. Utjecaj cjepiva protiv gripe, herpes zostera i pneumokoknog cjepiva na rizik od moždanog kod starijih osoba procijenjen je u sustavnom pregledu objavljenom 2023.
Dvostruko cijepljenje protiv gripe i pneumokoka dodatno je smanjilo rizik od srčanožilnih štetnih posljedica, što uključuje moždani udar, zatajenje srca i srčani udar.
Istraživanje koje je posebno procjenjivalo rizik od moždanog udara povezanog s cijepljenjem protiv gripe proveli su Tavabe i suradnici u razdoblju od 1980. do 2021. Sveukupno je u istraživanje uključeno 14 istraživanja koja su pokazala da je cijepljenje protiv gripe povezano sa 16 posto smanjenjem rizika za moždani.
U skladu s tim, Američko udruženje za srce preporučuje cijepljenje protiv gripe kao sekundarni plan sprječavanja moždanog kod bolesnika s krvožilnim bolestima. Budući da mnoge osobe srednje i starije dobi imaju rizik za srčanožilne bolesti, zdravstveni djelatnici trebaju naglasiti koristi cjepiva protiv gripe.
Virusna infekcija i demencija
Demencija predstavlja skupinu bolesti koje utječu na pamćenje, rasuđivanje, osobnost, raspoloženje i ponašanje. Najčešći uzrok demencije je Alzheimerova bolest iako postoje i brojni drugi uzroci. Procjenjuje se da gotovo 55 milijuna odraslih trenutno živi s demencijom. Do 2060. predviđa se da će taj broj biti gotovo 150 milijuna.
Da bi Alzheimerova bolest mogla biti povezana s infekcijom prvi je put predložio Oskar Fischer 1907. Utemeljenje virusne pretpostavke kao uzroka Alzheimera započelo je 2016. Sve je više dokaza da je virusna infekcija povezana s Alzheimerovom bolešću, poglavito herpes virusi i HIV te druge virusne infekcije, uključujući gripu.
Postavila se pretpostavka da virusni učinak može biti izravan ili neizravan. Kod izravnog učinka, virus ulazi u mozak i uzrokuje smrt živčane stanice ili aktivira antivirusne odgovore. To dovodi do upalnih promjena u mozgu i stvaranja karakterističnih promjena za Alzheimerovu bolest.
Kod neizravnog učinka pretpostavlja se da je poremećaj posredovan sustavnom upalom. Poznato je da herpes virusi i HIV ulaze u središnji živčani sustav i uzrokuju izravna virusna oštećenja. Većina virusa gripe nema posebnu sklonost prema živčanom tkivu, pa su stoga mehanizmi u bolestima propadanja mozga vjerojatnije neizravni. Iako postoje obećavajući podaci istraživanja na životinjama, epidemiološke studije koje povezuju infekciju gripom s naknadnim razvojem Alzheimerove bolesti vrlo su ograničene.
Virusi i bolesti propadanja mozga
U velikom istraživanju u Ujedinjenom Kraljevstvu, Imfeld i suradnici usporedili su 19.463 bolesnika koji su razvili Alzheimerovu bolest između 1998. i 2013. s bolesnicima bez demencije. Nije pronađena povezanost rizika od Alzheimerove bolesti s bilo kojom prethodnom bolešću od gripe, brojem infekcija gripom, težinom gripe ili gripom u prisutnosti drugih bolesti.
Međutim, u novijem istraživanju koje je koristilo podatke iz finske biobanke i usporedbu s neovisnom bazom podataka u Ujedinjenom Kraljevstvu, istraživači su pronašli povezanost s različitim izloženostima virusima i bolestima propadanja mozga. Gripa s upalom pluća bila je značajno povezana s vaskularnom demencijom i Alzheimerovom demencijom, Parkinsonovom bolešću i ALS-om (bolest propadanja mišića). Najveći omjeri rizika bili su unutar jedne godine, zatim 1 do 5, zatim 5-15 godina, ali su ostali značajni u svim vremenskim okvirima.
Ako je spoznajno oštećenje povezano s infekcijom gripom, može biti povezano s teškom bolesti i štetnim posljedicama koje ona donosi. Pokazalo se da je spoznajna sposobnost značajno oštećena do 12 mjeseci nakon bolničkog liječenja gripe s upalom pluća.
Oštećenja su bila najčešće u vidno-prostornoj funkciji, pažnji i pamćenju. Tri druga istraživanja o povezanosti oštećenja spoznajne sposobnosti i upale pluća pronašle su slične rezultate s značajno povećanom učestalošću spoznajnog oštećenja nakon bolničkog liječenja. Važno je napomenuti da tumačenje gore spomenutih istraživanja treba biti pažljivo jer uočeni pad spoznajnih sposobnosti može biti posljedica već postojeće demencije, koja je otkrivena, a ne uzročno povezana s akutnom respiratornom bolešću.
Utjecaj cijepljenja na razvoj Alzheimerove bolesti (AB)
Postoji sve više dokaza da cjepiva imaju zaštitni učinak na rizik od razvoja Alzheimerove bolesti. Mogući mehanizmi zaštite uključuju smanjeni rizik od infekcije s njezinim posljedičnim štetnim učincima, poboljšano imunološki posredovano uklanjanje karakterističnih promjena za Alzheimerovu bolest. U prvom istraživanju obuhvaćeni su stariji od 65 godina s praćenjem 5 godina i kasnije s ponovljenim procjenama. Od 3682 sudionika, 183 je naknadno razvilo Alzheimerovu bolest.
Izloženost cjepivima značajno je smanjila rizik od AB (difterija, tetanus i polio), dok je kod cjepiva protiv gripe zabilježen neznačajan stupanj zaštite. Prošlo je više od desetljeća prije nego što se oživilo zanimanje za učinak cijepljenja na demenciju, a dva istraživanja su procijenile cjepivo protiv gripe u skupinama visokog rizika na Tajvanu.
Liu i suradnici koristili su podatke iz Tajvanske nacionalne baze podataka o osiguranju i uključili 5745 bolesnika s kroničnom bolešću bubrega koji su cijepljeni i 6198 bolesnika koji nikada nisu cijepljeni protiv gripe. Bolesnici su praćeni 6 godina. Cijepljenje protiv gripe bilo je značajno povezano s nižim rizikom od demencije tijekom sezone gripe i izvan sezone.
Povezanost je ostala značajna za sve podskupine bolesnika bez obzira na dob ili pridružene bolesti i pokazala je učinak ovisan o dozi na smanjenje demencije. Rezultati višestrukih istraživanja o cjepivu protiv gripe i riziku od demencije obrađeni su u sustavnom pregledu koje je trajalo do rujna 2021. i uključivalo je ukupno 292 157 starijih odraslih osoba bez početne demencije, a praćene su u prosjeku 9 godina.
Sveukupno, cjepivo protiv gripe smanjilo je rizik od demencije za približno 29%. Značajno je da su osobe s više vrsta cjepiva i više godišnjih cjepiva protiv gripe imali manju vjerojatnost za razvoj demencije. Nekoliko zajedničkih značajki istraživanja uključuju zaštitni učinak cijepljenja tijekom sezona bez gripe, učinak doze (više je bolje) i zaštitne učinke kod više vrsta cjepiva.
Zaštitni učinci cjepiva i smanjenje rizika od demencije
Veza između ovih bolesti sad je dobro utvrđena. S obzirom da je gripa bolest koja se može spriječiti cijepljenjem, treba uložiti sve napore kako bi se potaknulo godišnje cijepljenje.
Iako se moždani sad prepoznaje kao štetna posljedica gripe, povezanost infekcije gripom s Alzheimerovom bolešću ili drugim oblicima demencije manje je jasna. Mogućnost da cjepivo protiv gripe može smanjiti rizik od demencije potiče na razmišljanje.
Više istraživanja sada ukazuje na korist, iako konačni dokazi ostaju nedostižni. Međutim, s obzirom na razorne učinke demencije, očito je potrebno više istraživanja o mogućim zaštitnim učincima cjepiva protiv gripe i drugih cjepiva na smanjenje rizika od demencije.
