Kod onkoloških pacijenata s kolitisom, riječka Klinika za tumore odnedavno primjenjuje inovativnu metodu – fekalna mikrobna transplantacija. O iskustvima, rezultatima i samom postupku FMT-a piše predstojnica Klinike, izv. prof. dr. sc. Ivana Mikolašević.
Budući je kod velikog broja bolesnika onkološka bolest postala kronična, uz očekivano preživljavanje ili dugotrajnu remisiju, važno je naglasiti da terapije mogu uzrokovati ozbiljne nuspojave koje zahtijevaju pojačan nadzor i multidisciplinarnu skrb.
Kemoterapija djeluje izravno na rast i proliferaciju tumorskih stanica dok imunoterapija koristi prirodni imunosni odgovor organizma za uništavanje raka.
Imunoterapija, osobito inhibitori imunoloških kontrolnih točaka, sve više dobiva na značaju u liječenju karcinoma. Inhibitori kontrolnih točaka dijele se na: anti-CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4), anti-PD1 (programmed cell death 1) i anti-PDL1 (programmed cell death ligand 1).
Razvoj imunoterapije značajno je unaprijedio liječenje zloćudnih bolesti i danas se koristi kod mnogih vrsta tumora. Kao što su: metastatski melanom, nesitnostanični karcinom pluća, karcinom mokraćnog mjehura, bubrežni i hepatocelularni karcinom, karcinomi bilijarnog sustava, karcinom dojke te karcinomi glave i vrata.
Imunoterapijski lijekovi koje odobrava HZZO uključuju: pembrolizumab, nivolumab, cemiplimab, atezolizumab, durvalumab, avelumab i ipilimumab. No, ova vrsta terapije može izazvati imunološki posredovane nuspojave zbog pretjerane aktivacije imunološkog sustava.
Pojednostavljeno, imunoterapija pokreće naš imunološki sustav da “ubija tumor”, ali se isto tako naš imunološki sustav može okrenuti protiv svog organizma i zahvatiti jedan ili više naših organa. Odnosno izazvati “upale” na bilo kojem organskom sustavu u našem organizmu.
Kolitis kao nuspojava imunoterapije
Pri tome, jedan od najčešće zahvaćenih organskih sustava, uz jetru, štitnjaču i pluća, jest debelo crijevo gdje nastaje kolitis. Nuspojave imunoterapije klasificiraju se u niži gradus (1 i 2) te viši gradus (3 i 4). Prema istraživanjima objavljenima između 2020. i 2024., incidencija kolitisa izazvanog imunoterapijom može dosezati i do 32 posto, dok se kolitis gradusa 3 ili više javlja u do 21 posto slučajeva.
Imunoterapijom posredovani kolitis, odnosno imunološki posredovana upalna bolest crijeva, nastaje kao posljedica sustavnog djelovanja inhibitora kontrolnih točaka, mehanizmom prekomjerne aktivacije T limfocita i citokina te posljedične disbioze crijevne mikrobiote. To vodi do upale crijevne sluznice autoimunosnog tipa.
Gradus 1 podrazumijeva manje od četiri stolice na dan više od uobičajenog te blage simptome, dok se u gradusu 2 primjećuje 4 – 6 stolica na dan više od uobičajenog, umjerena simptomatologija, a može se dogoditi i minimalna hematokezija. U slučaju da pacijent ima barem sedam stolica na dan više nego uobičajeno, uz tešku dijareju, bolove i hematokeziju, radit će se o gradusu 3.
Najteži je ipak gradus 4, koji predstavlja kolitis opasan po život, sa životno ugrožavajućim simptomima, primjerice perforacija crijeva ili megakolon.
Brojne nuspojave kortikosteroida
Liječenje imunoterapijski posredovanog kolitisa ovisi o gradusu, a primjenjuju se lijekovi kao što su to kortikosteroidi, a u drugoj liniji biološki lijekovi kao što su to infliksimab i vedolizumab. Ukoliko ne uspije liječenje ovim lijekovima, moguća je fekalna transplantacija. Nuspojave kortikosteroida su brojne, a dugotrajnijim liječenjem se za njih povećava rizik.
Neke od nuspojava kortikosteroida uključuju:
- osteoporozu i prijelome
- supresiju hipotalamusno-hipofizno-adrenalne (HPA) osi
- Cushingoidne značajke
- dijabetes i hiperglikemiju
- miopatiju
- glaukom i kataraktu
- psihijatrijske poremećaje
- imunosupresiju
- kardiovaskularne bolesti
- gastrointestinalne i dermatološke nuspojave.
Nameće se pitanje možemo li pacijenta poštedjeti imunosupresivne terapije, odnosno terapije kortikosteroidima, i u prvoj liniji liječenja pokušati liječenjem s pomoću FMT-a.
Fekalna mikrobna transplantacija
Čak 30 posto pacijenata s imunološki posredovanim kolitisom refrakterno je na liječenje kortikosteroidima i biološkom terapijom. Rizik je povećan ako pacijent ima ulceracije u kolonoskopiji.
Kao treća linija liječenja dolazi u obzir fekalna mikrobna transplantacija (FMT). Primjena FMT-a za liječenje imunološki posredovanog kolitisa još je u fazi istraživanja. Naime, postoje samo serije prikaza slučajeva u svijetu u kojima se pokazalo da ova metoda može pomoći za liječenje ove nuspojave imunoterapije.
Temelj za ova preliminarna istraživanja, odnosno pokušaje liječenja, leži u važnosti naše crijevne mikrobiote koja ima iznimno važne funkcije. Poput zaštite od patogenih mikroorganizama, regulacije i razvoja imunološkog sustava kao i brojne metaboličke funkcije.
Kako FMT može povoljno djelovati na imunološki posredovan kolitis ne zna se, ali u kontekstu liječenja imunološki posredovanog kolitisa s pomoću FMT-a pretpostavljamo da modulacijom (zamjenom) crijevne mikrobiote primatelja zdravom mikrobiotom donora utječemo na primateljev imunološki sustav da prestane s imunološkom reakcijom, odnosno kolitisom (upalom crijeva).
Značajan stručni iskorak
Ovaj stručni iskorak je značajan ukoliko pogledamo da s pomoću današnje moderne onkološke terapije, tj. imunoterapije, možemo u velikog broja bolesnika postići izlječenje ili dugotrajnu remisiju, ali pacijenti razvijaju imunološki posredovane nuspojave koje mogu završiti letalno. Osim toga, te nuspojave liječimo imunosupresivnom terapijom (i.e. kortikosteroidima) koji imaju svoje značajne komplikacije koje, također, mogu završiti smrću bolesnika.
Preliminarni rezultati uspjeha liječenja imunološki posredovanog kolitisa s pomoću modulacije crijevne mikrobiote s FMT-om sigurno otvaraju novo poglavlje u sveobuhvatnom liječenju onkoloških bolesnika. Zapravo, nameće se pitanje možemo li pacijenta poštedjeti imunosupresivne terapije, odnosno terapije kortikosteroidima, i u prvoj liniji liječenja pokušati liječenjem s pomoću FMT-a.
Postupak FMT metode
FMT je metoda kojom se, najčešće endoskopom, učini implantacija fekalne suspenzije zdravog donora (kompletnog mikrobiomskog ekosustava) u gastrointestinalni trakt primatelja, s ciljem obogaćivanja ili normalizacije primateljevog crijevnog mikrobioma. Ovaj postupak možemo raditi s pomoću kolonoskopije kada se filtrat stolice zdravog donora implanira u cekum ili postavljanjem nazojejunalne sonde u gornji probavni sustav.
Ono što je bitno napomenuti je da je primjena FMT-a sigurna kod pacijenta s malignim bolestima.
Nedavna mala studija na 12 pacijenata, koji su unutar medijana od 31 dan nastanka kolitisa primili FMT, pokazala je da je taj način liječenja siguran za pacijente. Većina njih nakon FMT-a mogla je nastaviti imunoterapijsko liječenje i izbjeći korištenje kortikosteroida.
Na Klinici za tumore KBC-a Rijeka po prvi put u Hrvatskoj uvedena je fekalna mikrobna transplantacija za liječenje imunološki posredovanog kolitisa u srpnju ove godine. Time je naša Klinika postala prvi centar u Hrvatskoj i regiji koji je započeo s primjenjivanjem FMT-a za liječenje imunološki posredovanog kolitisa.
Rezultati liječenja imunološkog kolitisa s FMT-om su zaista impresivni.
Kolonoskopija kod našeg pacijenta, koji je razvio imunološki posredovan kolitis kao posljedicu primjene imunoterapije za liječenje metastatskog melanoma (pembrolizumab), prije postupka FMT-a pokazuje teške upalne promjene i duboke ulceracije duž cijelog kolona (pankolitis – imunološki posredovan, odnosno kao posljedica liječenja imunoterapijom).
Kontrolna kolonoskopija učinjena 14 dana nakon fekalne mikrobne transplantacije pokazuje tek minimalne upalne promjene te pokoju eroziju.
Jedina fekalna biobanka je na riječkoj Medicini
Za potrebe zahvata FMT-a iznimno je važna i nezamjenjiva uloga Medicinskog fakulteta u Rijeci gdje je prije nekoliko godina zaslugom sadašnjeg dekana, prof. dr. sc. Gorana Hausera, oformljena fekalna biobanka kao prva i jedina takva u Hrvatskoj i regiji.
Fekalna biobanka je specijaliziran sustav koji prikuplja, obrađuje, pohranjuje i distribuira uzorke ljudskog fecesa u svrhu transplantacije fekalne mikrobiote (FMT) te znanstvenih i kliničkih istraživanja.
Cilj fekalne biobanke je osigurati sigurne, standardizirane i učinkovite uzorke za liječenje bolesti povezanih s disbiozom crijevne mikrobiote.
Fekalna biobanka Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci utemeljena je na suvremenim standardima dobre kliničke i laboratorijske prakse i djeluje u suradnji s KBC-om Rijeka te međunarodnim istraživačkim centrima koji se bave mikrobiotom i translacijskom medicinom.
Klinika za tumore, KBC Rijeka ima sjajnu suradnju s Medicinskim fakultetom u Rijeci te kolegama sa Zavoda za mikrobiologiju i parazitologiju Medicinskog fakulteta koji sudjeluju u pripremi stolice za postupak FMT-a.
Kako ide postupak pripreme i čuvanje na -80 stupnjeva?
Cijeli postupak pripreme donorske stolice odvija se u sterilnim uvjetima, u komorama. Proces homogenizacije stolice također se odvija u sterilnim i zatvorenim uređajima. Donorska stolica do potrebe za postupkom FMT-a u KBC-u Rijeka pohranjuje se odmah na -80 C u fekalnu biobanku.
Donorska stolica u dogovoru s kolegama s Medicinskog fakulteta u Rijeci otapa se na dan samog postupka odnosno dostupna je za potrebe liječenja praktički u nekoliko sati.
Inače, donor za FMT prije donacije prolazi testiranja na sve prijenosne infekcije. Donor stolice je mlada i zdrava osoba, bez alergija, koja nije pretila, ne uzima antibiotsku ili kortikosteroidnu terapiju.
Temelj za ovakav oblik multidisciplinanre suradnje, kakva je potrebna i za liječenje imunološki posredovanih nuspojav,a bio je uvođenje multidisciplinarnog tima za zbrinjavanje nuspojava imunoterapije.
Zbrinjavanje nuspojava u roku od 24 sata
Upravo takav tim po prvi put u Hrvatskoj, formiran je u KBC Rijeka u okviru Klinike za tumore lanjskog siječnja. Uz pomoć navedenog tima u kojem sudjeluje 20 subspecijalista KBC Rijeka, nuspojave imunoterapije bivaju zbrinute u roku od 24 sata.
Kod pojedinog pacijenta kompletna subspecijalistička dijagnostika odradi se u 24 sata od pojedinih subspecijalista te se temeljem učinjene dijagnostičke obrade odmah bez odgađanja uvede adekvatna terapija.
Preliminarni rezultati uvođenja multidisciplinarnog tima za zbrinjavanje nuspojava imunoterapije pokazali su nam da na ovaj način poboljšavamo ishode liječenja naših pacijenata.
Jedno veliko novo poglavlje sveobuhvatne skrbi
Od srpnja ove godine do rujna ove godine u Klinici za tumore KBC Rijeka uspješno smo učinili FMT kod troje pacijenata s imunološki posredovanim kolitisom kao posljedicom imunoterapije. Rezultati su zaista impresivni.
Svakako ova naša pozitivna iskustva u kontekstu primjene FMT-a za liječenje imunološkog kolitisa kod onkoloških pacijenata i preliminarni rezultati vodećih svjetskih onkoloških centara je i poziv drugim onkološkim centrima u Hrvatskoj da, ukoliko imaju pacijenta s umjerenim ili teškim imunološki posredovanim kolitisom, mogu ga uputiti u našu Kliniku.
Modulacija crijevne mikrobiote otvara jedno veliko i novo poglavlje u sveobuhvatnoj skrbi za onkološke pacijente, gdje nam se ponovno pokazuje da je multidisciplinarnost zaista nezamjenjiva i nužno potrebna u svrhu poboljšanja ishoda liječenja.
